揭秘超級惡菌毒理機制香港城大研究有助找出抗生素新藥

2019年7月03日

Pseudomonas aeruginosa, a superbug classified as one of the three “critical priority pathogens” that new drugs are urgently needed. — 超級惡菌綠膿杆菌被列為三種最迫切需要開發新的抗生素的病原體之一

隨著細菌耐藥性問題越來越嚴重，對公共健康產生巨大威脅，研發新型抗生素變得愈來愈迫切，也是許多科學家關注的領域。

最近，香港城市大學（城大）研究人員成功揭示了被喻為超級惡菌的綠膿杆菌（Pseudomonas aeruginosa）的毒理調控機制，這項發現能夠幫助科研人員找到調控毒力的關鍵調節因子，將其作為抗生素靶標，以便研發新抗生素。

城大揭秘超級惡菌病理機制

綠膿杆菌又稱銅綠假單胞菌，是一類機會致病菌。這種病菌是造成醫院內感染的主要致病微生物，其宿主多為免疫功能低下的病患。

由於綠膿杆菌能夠天然耐受許多應用於臨床上的抗生素（例如氨苄青霉素、阿莫西林、萬古霉素），因而感染後往往會導致嚴重的後果甚至死亡。2017年，世界衛生組織（WHO）將綠膿杆菌列為三種最迫切需要開發抗生素的病原體之一，新藥研發迫在眉睫。

近日，由城大生物醫學系鄧新博士和王鑫博士團隊合作進行的一項研究，揭示了綠膿杆菌基因組層面的毒力調控網絡（genomic regulatory network），並對綠膿杆菌關鍵致病途徑的關鍵調節因子（master regulators）進行了鑒定。研發針對這些關鍵調節因子的抑制劑（inhibitors），將有助研發出對抗綠膿杆菌的新藥。

該項研究結果發表於2019年7月份刊印的科學期刊《自然通訊》，標題為“An integrated genomic regulatory network of virulence-related transcriptional factors in Pseudomonas aeruginosa”。

找出抗生素靶標 — 關鍵調節因子

細菌的致病性是通過毒力調控網絡來實現，其組成包括與毒力相關（virulence-related）的轉錄因子（transcriptional factors）。

轉錄因子是一種蛋白質，能夠使轉錄因子的功能靶基因（functional target genes）「開啟」或「關上」，是使基因在某個時間裡發揮特定功能的一個決定因素。

而在轉錄因子當中，其中一種能控制其他轉錄因子和相關基因的大部分調控活動，稱為關鍵調節因子。這些關鍵調節因子正是研發新抗生素過程中的抗生素靶標——能夠抑制或阻截這些關鍵調節因子，便能控制病菌的毒力。

目前已知的綠膿杆菌致病性，主要是通過群體感應（QS）、III型分泌（T3SS）和VI型分泌系統（T6SS）等來實現的。過去七年裡，鄧博士的研究團隊與西北大學梁海華教授的團隊進行了揭示綠膿杆菌發病機制的長期合作，並且已經發現和闡明了多種毒力相關轉錄因子的調控機制。*

*資料來源：Shao et al, J Bacteriol, 2018; Zhao et al, PLOS Biol, 2016; Kong et al, Nucleic Acids Res, 2015; Liang et al, Nucleic Acids Res, 2014; Liang et al, J Bacteriol, 2012

為了進一步對綠膿杆菌致病性進行全面的分析並探索其潛在藥物靶點，鄧新博士團隊和王鑫博士團隊對20個關鍵的致病性相關轉錄因子進行分析，並發現綠膿杆菌中多種致病性通路之間的相互影響（crosstalk）。之後，他們把這20個綠膿杆菌的轉錄因子與其相應的功能靶基因配對整合，構建了基因組層面的調控網絡，命名為PAGnet。