揭秘超级恶菌毒理机制 香港城大研究有助找出抗生素新药

随着细菌耐药性问题越来越严重，对公共健康产生巨大威胁，研发新型抗生素变得愈来愈迫切，也是许多科学家关注的领域。

最近，香港城市大学（城大）研究人员成功揭示了被喻为超级恶菌的绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）的毒理调控机制，这项发现能够帮助科研人员找到调控毒力的关键调节因子，将其作为抗生素靶标，以便研发新抗生素。

城大揭秘 超级恶菌病理机制

绿脓杆菌又称铜绿假单胞菌，是一类机会致病菌。这种病菌是造成医院内感染的主要致病微生物，其宿主多为免疫功能低下的病患。

由于绿脓杆菌能够天然耐受许多应用于临床上的抗生素（例如氨苄青霉素、阿莫西林、万古霉素），因而感染后往往会导致严重的后果甚至死亡。2017年，世界卫生组织（WHO）将绿脓杆菌列为三种最迫切需要开发抗生素的病原体之一，新药研发迫在眉睫。

近日，由城大生物医学系邓新博士和王鑫博士团队合作进行的一项研究，揭示了绿脓杆菌基因组层面的毒力调控网络（genomic regulatory network），并对绿脓杆菌关键致病途径的关键调节因子（master regulators）进行了鉴定。研发针对这些关键调节因子的抑制剂（inhibitors），将有助研发出对抗绿脓杆菌的新药。

该项研究结果发表于2019年7月份刊印的科学期刊《自然通讯》，标题为“An integrated genomic regulatory network of virulence-related transcriptional factors in Pseudomonas aeruginosa”。

找出抗生素靶标 — 关键调节因子

细菌的致病性是通过毒力调控网络来实现，其组成包括与毒力相关（virulence-related）的转录因子（transcriptional factors）。

转录因子是一种蛋白质，能够使转录因子的功能靶基因（functional target genes）「开启」或「关上」，是使基因在某个时间里发挥特定功能的一个决定因素。

而在转录因子当中，其中一种能控制其他转录因子和相关基因的大部分调控活动，称为关键调节因子。这些关键调节因子正是研发新抗生素过程中的抗生素靶标——能够抑制或阻截这些关键调节因子，便能控制病菌的毒力。

目前已知的绿脓杆菌致病性，主要是通过群体感应（QS）、III型分泌（T3SS）和VI型分泌系统（T6SS）等来实现的。过去七年里，邓博士的研究团队与西北大学梁海华教授的团队进行了揭示绿脓杆菌发病机制的长期合作，并且已经发现和阐明了多种毒力相关转录因子的调控机制。*

*资料来源：Shao et al, J Bacteriol, 2018; Zhao et al, PLOS Biol, 2016; Kong et al, Nucleic Acids Res, 2015; Liang et al, Nucleic Acids Res, 2014; Liang et al, J Bacteriol, 2012

为了进一步对绿脓杆菌致病性进行全面的分析并探索其潜在药物靶点，邓新博士团队和王鑫博士团队对20个关键的致病性相关转录因子进行分析，并发现绿脓杆菌中多种致病性通路之间的相互影响（crosstalk）。之后，他们把这20个绿脓杆菌的转录因子与其相应的功能靶基因配对整合，构建了基因组层面的调控网络，命名为PAGnet。

该网络揭示了绿脓杆菌中多种致病性通路之间的复杂关系，并鉴定出了QS和T3SS通路的9个关键调节因子，以作为潜在的药物靶点。

构建在线平台，未来或适用于其他病原体

除了PAGnet，他们还开发了以下工具：
• 建基于PAGnet的在线平台：http://pagnetwork.org/
• R软件包：https://github.com/CityUHK-CompBio/PAGnet

该平台和R软件包为用户提供可视化的网络、网络分析、下载服务以及主要转录因子分析，以便找出绿脓杆菌中促成生物过程或信号通路的关键调节因子。用户可以根据自己的需求，上传自己的数据，进行关键调节因子的数据分析。

邓博士说︰“我们确定的毒力关键调节因子是潜在的抗生素靶标，这对于未来开发绿脓杆菌新抗生素具有重要的临床意义。更重要的是，我们建立的网络不仅仅适用于绿脓杆菌，这项工作的方法和结论可能适用于未来的其他细菌病原体。”

邓新博士和王鑫博士是该论文的通讯作者。共同第一作者是城大生物医学系博士研究生黄昊、解英朋以及研究助理邵小龙博士。其他作者包括该系的博士研究生汪婷婷和研究助理张颖超。 

本文已于 “香港城大研创” 微信公众号发布。
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