檢測早期阿茲海默症新方法︰動態磁力共振掃描大腦葡萄糖水平 

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阿茲海默症是認知障礙症最常見的一種,由於症狀與正常衰老有很多相類似,診斷難度甚高。由香港城市大學(香港城大)和約翰.霍普金斯大學(Johns Hopkins University)科研人員聯合組成的團隊,於磁力共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)的基礎上,研發出一種嶄新、非侵入性的分子成像方法,可以測量出腦淋巴系統中的葡萄糖水平的動態變化。他們的研究成果或有助於在早期就能診斷出阿茲海默症,以便及早開展治療。

香港城大生物醫學工程學系副教授陳葦恩博士的研究團隊與美國、瑞典和香港的科學家,攜手完成了這項創新的預臨床研究。他們的研究成果剛在最新一期的科學期刊《科學進展》(Science Advances)上發表,題為〈Altered D-glucose in brain parenchyma and cerebrospinal fluid of early Alzheimer’s disease detected by dynamic glucose enhanced MRI〉
 

阿茲海默症的蛛絲馬跡

陳博士解釋說:「識別阿茲海默症的棘手之處,在於人腦的早期異常,例如澱粉樣蛋白斑塊的出現,都與正常衰老情況相似。直至出現症狀才被診斷出患上阿茲海默症的患者,他們的大腦都已經因為斑塊沉積而妨礙了認知功能,實際上很大機會已發展至阿茲海默症的中期或晚期。但其實,早在症狀出現之前的15或20年,大腦已經發生了病變。」

近期的研究發現,早期阿茲海默症的徵兆之一是腦淋巴系統(glymphatic system)廢物清除率出現異常。腦淋巴系統是大腦的淋巴系統,就像大腦的排污系統,腦脊髓液(cerebrospinal fluid)會流經名為腦實質(brain parenchyma)的大腦組織,有效地帶走大腦中的葡萄糖及蛋白質廢物等溶解物。

glucose transportation in the brain
葡萄糖通過動脈周圍空間內的血液-腦脊髓液屏障(BCSFB)和血腦屏障(BBB)中的葡萄糖轉運蛋白(glucose transporters),進入腦實質(Parenchyma)和腦脊髓液(CSF)。大部分腦脊髓液會再循環至腦實質,最後通過間質液(ISF)排出大腦。(圖片來源: DOI number: 10.1126/sciadv.aba3884)

 

目前,可以在醫院進行正電子放射斷層掃描(PET),來評估大腦的葡萄糖攝取和新陳代謝情況。然而,這種需要注射放射性顯影劑的成像方式不僅價格昂貴,而且屬於入侵性的檢查,因而窒礙了其廣泛的臨床應用。此外,由於顯影劑具放射性,患者不能太頻繁地進行這種掃描。

陳博士與團隊便花上將近兩年時間,找尋替代正電子放射斷層掃描的更佳辦法。他們成功開發出一種基於動態化學交換飽和轉移磁力共振成像(Chemical Exchange Saturation Transfer MRI, CEST MRI)的新分子成像方法,可以無創地評估小鼠大腦腦淋巴系統的葡萄糖攝取及清除率。陳博士說:「CEST MRI一向被用來診斷腦腫瘤,這是首度用於評估大腦腦淋巴系統的功能。」
 

葡萄糖:評估大腦腦淋巴系統功能的示蹤劑

研究團隊動用香港唯一一部、香港城大獨有的3T 磁力共振小動物掃描儀進行實驗。研究人員首先向分別為6個月大和16個月大、患有阿茲海默症的基因改造小鼠,以及健康的小鼠注射葡萄糖,然後使用CEST MRI同時測量小鼠腦脊髓液和腦實質中葡萄糖的動態反應過程。

CityU’s 3T MRI animal scanner
研究團隊採用香港唯一一部、香港城大獨有的3T 磁力共振小動物掃描儀,在小鼠身上進行實驗。

 

MRI results for CSF
各圖為健康(WT)和患上阿茲海默症(APP)小鼠腦脊髓液的磁力共振結果,顯示6個月大(6M)及16個月大(16M)的健康小鼠(WT組,即圖A及B)和患上阿茲海默症的小鼠(APP組,即圖C及D)在葡萄糖注射前後的腦脊液動態信號差異。結果顯示,患上阿茲海默症的小鼠在6個月大時,較同齡的健康小鼠攝取更多葡萄糖(即圖E紅線最高點高於綠色線),而清除率在小鼠6個月大(圖E的紅線)及16個月大(圖F的橙線)時,都比健康的同齡小鼠更慢。(圖片來源: DOI number: 10.1126/sciadv.aba3884)

 

根據他們實驗所得的磁力共振結果,患阿茲海默症小鼠的腦脊髓液的葡萄糖清除率,明顯低於同齡的健康小鼠,這與之前的神經病理學的研究結果一致。陳博士解釋說:「清除率降低的原因,正是由於大腦的腦淋巴系統出現了異常。」

此外,與6個月大的健康小鼠相比,在同齡並患上阿茲海默症小鼠的腦實質中,檢測到明顯較高的葡萄糖攝取量。而與16個月大的健康小鼠相比,同齡、患阿茲海默症小鼠的腦實質和腦脊髓液中,葡萄糖攝取量均顯著比較低。這些結果都與過往使用其他方法的研究發現吻合,也可以作為從正常衰老情況中識別出阿茲海默症的標記。

Regional MRI results for parenchyma
圖為健康(WT)和患上阿茲海默症(APP)小鼠腦實質不同區域的相關數據。圖B顯示,患上阿茲海默症的16個月大小鼠(橙色棒)在腦部所有區域,均較同齡健康小鼠(藍色棒)攝取更少葡萄糖。(圖片來源: DOI number: 10.1126/sciadv.aba3884)

 

腦脊髓液和腦實質中葡萄糖攝取和清除率的成像,令研究人員可以評估腦淋巴系統的功能。重要的是,於阿茲海默症的早期,當大腦只是出現輕微神經病變的時候,上述的異常已經可以被檢測到。陳博士與研究團隊相信這種對腦淋巴系統的非侵入性評估方法,可以作為成像的生物標記,揭示阿茲海默症的早期病理。

「我們的成像方法用葡萄糖作為『示蹤劑』,於阿茲海默症的早期,已能靈敏地於分子層面檢測到腦淋巴系統功能上獨特的改變,從而協助我們將阿茲海默症與正常衰老區分開來。」陳博士進一步說:「此外,葡萄糖既天然又能生物降解,並且在醫院中常用,例如病人會接受葡萄糖耐量測試。將葡萄糖用作磁力共振的示蹤劑,既無創,又安全。」
 

成本低兼容易轉移技術

陳博士指出,診所或醫院中常用的磁力共振儀可以兼容這種新研發的成像方法,意味著轉移到臨床應用時成本上較低,技術上也較容易。她續說:「小鼠的大腦體積細小,但我們只是運用3T(低磁場強度)磁力共振儀已經可以識別出牠們腦部腦淋巴系統的變化;人腦體積相比之下大很多,因此,我們預計用這種新的成像方法,會更容易檢測到變化。」

Mice brain tissue
黃建攀(左)手上的試管內放有6個月大小鼠的腦組織樣本。陳葦恩博士(右)指出,他們的成像方法可從小鼠細小的腦部識別出腦淋巴系統功能的變化,由於人腦遠大於小鼠的腦部,因此預期能更易檢測到人腦腦淋巴系統的變化。

 

及早發現和治療阿茲海默症,可以阻止或減慢病情發展至影響患者日常生活的破壞性階段。陳博士相信「這有助減輕老齡化社會的照顧負擔」,並希望可以於三年之內開展臨床試驗。

陳博士與來自約翰.霍普金斯大學醫學院的助理教授許加迪博士,是論文的共同通訊作者。論文第一作者是香港城大生物醫學工程學系博士生黃建攀,其他共同作者包括同系的博士生韓雄奇黎皓致。研究團隊的成員還包括約翰.霍普金斯大學醫學院的 Peter C. M. Van Zijl教授、香港大學的吳學奎教授以及來自瑞典隆德大學(Lund University)的Linda Knutsson教授等等。
 

Dr Chan’s team developed CEST MRI
陳葦恩博士(前)與香港城大研究團隊成員(後排左起)韓雄奇、黃建攀、黎皓致以及其他科學家合作,開發出一種新的磁力共振分子成像方法,可以無創地評估小鼠大腦腦淋巴系統的功能,或有助檢測出早期阿茲海默症。

這項研究獲得香港城大、香港研究資助局、美國國家衛生研究院、瑞典研究理事會以及瑞典癌症協會的資助進行。


DOI number: 10.1126/sciadv.aba3884
 

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