检测早期阿兹海默症新方法∶动态磁力共振扫描大脑葡萄糖水平 

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阿兹海默症是认知障碍症最常见的一种,由於症状与正常衰老有很多相类似,诊断难度甚高。由香港城市大学(香港城大)和约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)科研人员联合组成的团队,於磁力共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)的基础上,研发出一种崭新丶非侵入性的分子成像方法,可以测量出脑淋巴系统中的葡萄糖水平的动态变化。他们的研究成果或有助於在早期就能诊断出阿兹海默症,以便及早开展治疗。

香港城大生物医学工程学系副教授陈苇恩博士的研究团队与美国丶瑞典和香港的科学家,携手完成了这项创新的预临床研究。他们的研究成果刚在最新一期的科学期刊《科学进展》(Science Advances)上发表,题为〈Altered D-glucose in brain parenchyma and cerebrospinal fluid of early Alzheimer’s disease detected by dynamic glucose enhanced MRI〉

阿兹海默症的蛛丝马迹 

陈博士解释说:"识别阿兹海默症的棘手之处,在於人脑的早期异常,例如淀粉样蛋白斑块的出现,都与正常衰老情况相似。直至出现症状才被诊断出患上阿兹海默症的患者,他们的大脑都已经因为斑块沉积而妨碍了认知功能,实际上很大机会已发展至阿兹海默症的中期或晚期。但其实,早在症状出现之前的15或20年,大脑已经发生了病变。"

近期的研究发现,早期阿兹海默症的徵兆之一是脑淋巴系统(glymphatic system)废物清除率出现异常。脑淋巴系统是大脑的淋巴系统,就像大脑的排污系统,脑脊髓液(cerebrospinal fluid)会流经名为脑实质(brain parenchyma)的大脑组织,有效地带走大脑中的葡萄糖及蛋白质废物等溶解物。

目前,可以在医院进行正电子放射断层扫描(PET),来评估大脑的葡萄糖摄取和新陈代谢情况。然而,这种需要注射放射性显影剂的成像方式不仅价格昂贵,而且属於入侵性的检查,因而窒碍了其广泛的临床应用。此外,由於显影剂具放射性,患者不能太频繁地进行这种扫描。

glucose transportation in the brain
葡萄糖通过动脉周围空间内的血液-脑脊髓液屏障(BCSFB)和血脑屏障(BBB)中的葡萄糖转运蛋白(glucose transporters),进入脑实质(Parenchyma)和脑脊髓液(CSF)。大部分脑脊髓液会再循环至脑实质,最後通过间质液(ISF)排出大脑。(图片来源: DOI number: 10.1126/sciadv.aba3884)

 

陈博士与团队便花上将近两年时间,找寻替代正电子放射断层扫描的更佳办法。他们成功开发出一种基於动态化学交换饱和转移磁力共振成像(Chemical Exchange Saturation Transfer MRI, CEST MRI)的新分子成像方法,可以无创地评估小鼠大脑脑淋巴系统的葡萄糖摄取及清除率。陈博士说:"CEST MRI一向被用来诊断脑肿瘤,这是首度用於评估大脑脑淋巴系统的功能。"

葡萄糖:评估大脑脑淋巴系统功能的示踪剂 

研究团队动用香港唯一一部丶香港城大独有的3T 磁力共振小动物扫描仪进行实验。研究人员首先向分别为6个月大和16个月大丶患有阿兹海默症的基因改造小鼠,以及健康的小鼠注射葡萄糖,然後使用CEST MRI同时测量小鼠脑脊髓液和脑实质中葡萄糖的动态反应过程。

CityU’s 3T MRI animal scanner
研究团队采用香港唯一一部丶香港城大独有的3T 磁力共振小动物扫描仪,在小鼠身上进行实验。

 

MRI results for CSF
各图为健康(WT)和患上阿兹海默症(APP)小鼠脑脊髓液的磁力共振结果,显示6个月大(6M)及16个月大(16M)的健康小鼠(WT组,即图A及B)和患上阿兹海默症的小鼠(APP组,即图C及D)在葡萄糖注射前後的脑脊液动态信号差异。结果显示,患上阿兹海默症的小鼠在6个月大时,较同龄的健康小鼠摄取更多葡萄糖(即图E红线最高点高於绿色线),而清除率在小鼠6个月大(图E的红线)及16个月大(图F的橙线)时,都比健康的同龄小鼠更慢。(图片来源: DOI number: 10.1126/sciadv.aba3884)

 

根据他们实验所得的磁力共振结果,患阿兹海默症小鼠的脑脊髓液的葡萄糖清除率,明显低於同龄的健康小鼠,这与之前的神经病理学的研究结果一致。陈博士解释说:"清除率降低的原因,正是由於大脑的脑淋巴系统出现了异常。"

此外,与6个月大的健康小鼠相比,在同龄并患上阿兹海默症小鼠的脑实质中,检测到明显较高的葡萄糖摄取量。而与16个月大的健康小鼠相比,同龄丶患阿兹海默症小鼠的脑实质和脑脊髓液中,葡萄糖摄取量均显着比较低。这些结果都与过往使用其他方法的研究发现吻合,也可以作为从正常衰老情况中识别出阿兹海默症的标记。

Regional MRI results for parenchyma
图为健康(WT)和患上阿兹海默症(APP)小鼠脑实质不同区域的相关数据。图B显示,患上阿兹海默症的16个月大小鼠(橙色棒)在脑部所有区域,均较同龄健康小鼠(蓝色棒)摄取更少葡萄糖。(图片来源: DOI number: 10.1126/sciadv.aba3884)

 

脑脊髓液和脑实质中葡萄糖摄取和清除率的成像,令研究人员可以评估脑淋巴系统的功能。重要的是,於阿兹海默症的早期,当大脑只是出现轻微神经病变的时候,上述的异常已经可以被检测到。陈博士与研究团队相信这种对脑淋巴系统的非侵入性评估方法,可以作为成像的生物标记,揭示阿兹海默症的早期病理。

"我们的成像方法用葡萄糖作为'示踪剂',於阿兹海默症的早期,已能灵敏地於分子层面检测到脑淋巴系统功能上独特的改变,从而协助我们将阿兹海默症与正常衰老区分开来。"陈博士进一步说:"此外,葡萄糖既天然又能生物降解,并且在医院中常用,例如病人会接受葡萄糖耐量测试。将葡萄糖用作磁力共振的示踪剂,既无创,又安全。"

成本低兼容易转移技术

陈博士指出,诊所或医院中常用的磁力共振仪可以兼容这种新研发的成像方法,意味着转移到临床应用时成本上较低,技术上也较容易。她续说:"小鼠的大脑体积细小,但我们只是运用3T(低磁场强度)磁力共振仪已经可以识别出它们脑部脑淋巴系统的变化;人脑体积相比之下大很多,因此,我们预计用这种新的成像方法,会更容易检测到变化。"

Mice brain tissue
黄建攀(左)手上的试管内放有6个月大小鼠的脑组织样本。陈苇恩博士(右)指出,他们的成像方法可从小鼠细小的脑部识别出脑淋巴系统功能的变化,由於人脑远大於小鼠的脑部,因此预期能更易检测到人脑脑淋巴系统的变化。

 

及早发现和治疗阿兹海默症,可以阻止或减慢病情发展至影响患者日常生活的破坏性阶段。陈博士相信"这有助减轻老龄化社会的照顾负担",并希望可以於三年之内开展临床试验。

陈博士与来自约翰霍普金斯大学医学院的助理教授许加迪博士,是论文的共同通讯作者。论文第一作者是香港城大生物医学工程学系博士生黄建攀,其他共同作者包括同系的博士生韩雄奇黎皓致。研究团队的成员还包括约翰霍普金斯大学医学院的 Peter C. M. Van Zijl教授丶香港大学的吴学奎教授以及来自瑞典隆德大学(Lund University)的Linda Knutsson教授等等。

Dr Chan’s team developed CEST MRI
陈苇恩博士(前)与香港城大研究团队成员(後排左起)韩雄奇丶黄建攀丶黎皓致以及其他科学家合作,开发出一种新的磁力共振分子成像方法,可以无创地评估小鼠大脑脑淋巴系统的功能,或有助检测出早期阿兹海默症。

这项研究获得香港城大丶香港研究资助局丶美国国家卫生研究院丶瑞典研究理事会以及瑞典癌症协会的资助进行。


DOI number: 10.1126/sciadv.aba3884

 

本文已于 “香港城大研创” 微信公众号发布。
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