首種用紅光激活的鉑類抗癌前藥 有望降低化療藥副作用

時至今日，大部分癌症已非不治之症，假如及早發現並開展如手術切除、化療、放療等相關治療，不少患者均可康復。不過抗癌之路並不易走，因為現時的大多化療藥物進入病人身體後會隨血液遊走，未能完全針對腫瘤位置發揮療效；在殺死腫瘤細胞的同時，病人身體沒有病變的健康細胞也可能「無辜受害」，從而導致嚴重的毒副作用。香港城市大學（城大）化學系副教授朱光宇博士及其團隊最近研發出一種新型抗癌前藥phorbiplatin，注射後可用紅光控制激活，針對腫瘤的特定位置發揮療效，解決化療藥物「錯殺良民」的副作用。

Phorbiplatin是一種小分子四價鉑前藥；所謂「前藥」，又稱「前體藥物」，意即在體內被激活後才發揮藥效的化合物。而phorbiplatin在黑暗中呈惰性，不會發揮藥效，要靠紅光照射才能激活。朱博士解釋說︰「只需要短時間照射低強度的紅光（650 nm, 7 mW/cm²），phorbiplatin在不需要任何外部催化劑的情況下便被激活，還原成具有抗癌活性的一線臨床化療藥奧沙利鉑（oxaliplatin），以及光活化基團。這兩種物質均可發揮藥效，從而有效殺死腫瘤細胞。」

「這是第一個可以用紅光來激活的小分子四價鉑抗癌前藥。」他續說。

首度發現獨特的光還原機制

此前，研究人員研究以光來激活的小分子鉑類抗癌藥，都是用紫外光；不過紫外光穿透力差，而且會傷害細胞，還未能做活體研究。朱博士解釋他的研究選擇紅光，正是「因為紅光對正常細胞沒有傷害，而且穿透力強，可穿透皮膚表層，照射到皮下的腫瘤」。

朱博士的團隊用上大概3年的時間研究，以現時臨床上廣泛使用、普遍用於治療結直腸癌、胃癌、及卵巢癌等的一線抗癌藥奧沙利鉑的分子結構為基礎，引入能吸收紅光、一直在光動力療法中被用作光敏劑的pyropheophorbide a (PPA)作為光活化基團，合成phorbiplatin。光活化基團對紅光高度敏感，吸收紅光後負責將電子轉移到藥的中心，啟動光還原的過程，從而釋放奧沙利鉑。

朱博士引述研究數據指出，照射紅光的時間不需要很長，只要照射10分鐘，超過 8成的phorbiplatin已激活並釋放出奧沙利鉑和PPA，藥效可謂在時間和空間上均「定點受控」，有望將誤殺健康細胞的副作用降至最低。

抗癌活性療效顯著提高 

是次研究結果顯示，A2780人類卵巢癌細胞注射phorbiplatin 後再照射紅光，有高比例的細胞凋亡（29.1%）和死亡（68.0%）。朱博士進一步指出，「針對人類乳腺癌細胞MCF-7的研究結果顯示，phorbiplatin的抗癌活性比奧沙利鉑更高出1,786倍，而在鉑耐藥性（A2780cisR）人類卵巢癌細胞的測試中，phorbiplatin的抗癌活性亦比奧沙利鉑高出974倍」。另外，分別與奧沙利鉑、PPA、甚至奧沙利鉑和PPA的混合物相比，研究數據均顯示phorbiplatin更有效抑制實驗小鼠體內的乳腺腫瘤生長：體積減少了67%，重量減少了62%。而小鼠的體重沒有明顯變化，證明phorbiplatin的安全性。

朱博士強調，phorbiplatin的結構很穩定。團隊認真分析了phorbiplatin的安全性，研究證實在黑暗中對正常人類肺成纖維細胞MRC-5沒有毒性；以phorbiplatin治療帶腫瘤的小鼠，其器官如心、肝、脾、肺、腎也處於良好狀態，進一步證實其安全性；反而直接用奧沙利鉑和PPA混合物治療帶腫瘤的小鼠，則發現肝臟組織受損。

促進了光活化抗癌前藥的開發

Phorbiplatin具有可控活化特性和卓越療效，朱博士認為大大促進了光活化抗癌前藥的開發，特別是用紅光活化、低副作用的四價鉑前藥，可減輕病人接受傳統鉑化療的不良反應。他表示，團隊下一步會進行臨床前期研究，做更多毒性實驗、藥物療效測試等等工作。他並指出，由於改進了分子結構，「phorbiplatin更容易進入腫瘤並積聚，造成腫瘤DNA損傷而殺死腫瘤」，有助克服耐藥性的問題。

該研究結果已發表在科學期刊《Chem》上，題為「Phorbiplatin：一種用紅光可控激活的強效四價鉑抗腫瘤前藥」*。朱博士與他在城大的博士生王志剛是該論文的通訊作者。第一作者是王志剛。其他研究團隊成員都是來自城大，包括化學系副教授高志釗博士、化學系副教授平尾一博士、生物醫學工程學系副教授史鵬博士、以及王娜、鄭信祥、徐凱、鄧志勤、陳姝、徐邹峰、謝凱、謝汶桀等研究人員。

這項研究獲得城大、香港研究資助局、國家自然科學基金委員會、深圳市科技創新委員會的資助。該團隊已就今次研究成果向美國提交專利申請。

*文章DOI number: 10.1016/j.chempr.2019.08.021