首种用红光激活的铂类抗癌前药 有望降低化疗药副作用

时至今日，大部分癌症已非不治之症，假如及早发现并开展如手术切除、化疗、放疗等相关治疗，不少患者均可康复。不过抗癌之路并不易走，因为现时的大多化疗药物进入病人身体后会随血液游走，未能完全针对肿瘤位置发挥疗效；在杀死肿瘤细胞的同时，病人身体没有病变的健康细胞也可能“无辜受害”，从而导致严重的毒副作用。香港城市大学（城大）化学系副教授朱光宇博士及其团队最近研发出一种新型抗癌前药phorbiplatin，注射后可用红光控制激活，针对肿瘤的特定位置发挥疗效，解决化疗药物 ”错杀良民”的副作用。

Phorbiplatin是一种抗癌的小分子四价铂前药；所谓“前药”，又称“前体药物”，意即在体内被激活后才发挥药效的化合物。而phorbiplatin在黑暗中呈惰性，不会发挥药效，要靠红光照射才能激活。朱博士解释说︰“只需要短时间照射低强度的红光（650 nm, 7 mW/cm²），phorbiplatin在不需要任何外部催化剂的情况下便被激活，还原成具有抗癌活性的一线临床化疗药奥沙利铂（oxaliplatin），以及作为光活化基团的pyropheophorbide a （PPA）。这两种物质均可发挥药效，从而有效杀死肿瘤细胞。”

“这是第一个可以用红光来激活的小分子四价铂抗癌前药。”他续说。

首度发现独特的光还原机制

此前，研究人员研究以光来激活的小分子铂类抗癌药，都是用紫外光；不过紫外光穿透力差，而且会伤害细胞，还未能做活体研究。朱博士解释他的研究选择红光，正是“因为红光对正常细胞没有伤害，而且穿透力强，可穿透皮肤表层，照射到皮下的肿瘤”。

朱博士的团队用上大概3年的时间研究，以现时临床上广泛使用、普遍用于治疗结直肠癌、胃癌、及卵巢癌等的一线抗癌药奥沙利铂的分子结构为基础，引入能吸收红光、一直在光动力疗法中被用作光敏剂的pyropheophorbide a （PPA）作为光活化基团，合成phorbiplatin。光活化基团对红光高度敏感，吸收红光后负责将电子转移到药的中心，启动光还原的过程，从而释放奥沙利铂。

朱博士引述研究数据指出，照射红光的时间不需要很长，只要照射10分钟，超过 8成的phorbiplatin已激活并释放出奥沙利铂和PPA，药效可谓在时间和空间上均“定点受控”，有望将误杀健康细胞的副作用降至最低。

抗癌活性疗效显著提高 

是次研究结果显示，A2780人类卵巢癌细胞注射phorbiplatin 后再照射红光，有高比例的细胞凋亡（29.1%）和死亡（68.0%）。朱博士进一步指出，“针对人类乳腺癌细胞MCF-7的研究结果显示，phorbiplatin的抗癌活性比奥沙利铂更高出1,786倍，而在铂耐药性（A2780cisR）人类卵巢癌细胞的测试中，phorbiplatin的抗癌活性亦比奥沙利铂高出974倍”。另外，分别与奥沙利铂、PPA、甚至奥沙利铂和PPA的混合物相比，研究数据均显示phorbiplatin更有效抑制实验小鼠体内的乳腺肿瘤生长：体积减少了67%，重量减少了62%。而小鼠的体重没有明显变化，证明phorbiplatin的安全性。

朱博士强调，phorbiplatin的结构很稳定。团队认真分析了phorbiplatin的安全性，研究证实在黑暗中对正常人类肺成纤维细胞MRC-5没有毒性；以phorbiplatin治疗带肿瘤的小鼠，其器官如心、肝、脾、肺、肾也处于良好状态，进一步证实其安全性；反而直接用奥沙利铂和PPA混合物治疗带肿瘤的小鼠，则发现肝脏组织受损。

促进了光活化抗癌前药的开发

Phorbiplatin具有可控活化特性和卓越疗效，朱博士认为大大促进了光活化抗癌前药的开发，特别是用红光活化、低副作用的四价铂前药，可减轻病人接受传统铂化疗的不良反应。他表示，团队下一步会进行临床前期研究，做更多毒性实验、药物疗效测试等等工作。他并指出，由于改进了分子结构，“phorbiplatin更容易进入肿瘤并积聚，造成肿瘤DNA损伤而杀死肿瘤”，有助克服耐药性的问题。

该研究结果已发表在科学期刊《Chem》上，题为“Phorbiplatin：一种用红光可控激活的强效四价铂抗肿瘤前药”*。朱博士与他在城大的博士生王志刚是该论文的通讯作者。王志刚同时是第一作者。其他研究团队成员都是来自城大，包括化学系副教授高志钊博士、化学系副教授平尾一博士、生物医学工程学系副教授史鹏博士、以及王娜、郑信祥、徐凯、邓志勤、陈姝、徐邹峰、谢凯、谢汶桀等研究人员。

这项研究获得城大、香港研究资助局、国家自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会的资助。该团队已就今次研究成果向美国提交专利申请。

*文章DOI number: 10.1016/j.chempr.2019.08.021

本文已于 “香港城大研创” 微信公众号发布。
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