城大研究團隊發現小分子可恢復受損視神經的視覺功能

中樞神經系統（central nervous system）包括腦部、脊髓及視神經的創傷性損傷，是全球引致殘疾的主要成因，甚至是第二大致命因素。中樞神經系統受損通常會引致患者喪失感官、運動或視覺功能，為現今臨床醫學及科研界所面對的一大難題。香港城市大學（城大）的神經科學家最近發現一種小分子，可以有效於視神經受損後促進神經再生，並恢復其視覺功能，為青光眼等疾病引致視神經受損而喪失視力的病人帶來希望。

研究由城大神經科學系副系主任、副教授兼實驗動物研究中心總監馬智謙博士帶領，他說：「目前仍未有針對中樞神經系統受損的有效治療方法，故此有迫切需要研發新型藥物，用以修復中樞神經系統，令患者的視力等身體機能可完全復原。」

提高線粒體活躍度 有助神經軸突再生

神經軸突是一條由神經元（即神經細胞）伸延出來的長距離投射，負責將神經脈衝由一顆神經元，傳送致另一顆神經元、肌肉或不同的腺體。若要軸突成功再生，第一步是形成活躍的生長錐（growth cone），促進細胞骨架重排，以及激活組織融合與輸送等「重生程序」。過程中，充當細胞「發電站」的線粒體要被傳送至受傷軸突的末端，為它們提供重新生長的所需能量。

然而，動物成年後的軸突線粒體大部分處於靜止狀態，加上神經軸突再生過程需要消耗龐大能量，受傷神經元要將線粒體從其細胞體（cell body）長距離輸送至神經軸突的末端，可謂困難重重。

馬博士的研究團隊最近發現一種具治療功能的小分子——M1，能夠促進線粒體的融合及軸突運輸，引發可持續且長距離的軸突再生。經M1治療的小鼠在視神經受損後四至六星期，其再生的軸突可於視神經元受刺激後，在腦部目標區產生神經活動，並恢復視覺功能。

M1小分子激活線粒體 促進長距離軸突再生

馬博士解釋說：「眼睛的感光細胞［視網膜］將影像資訊傳送至視網膜的神經元。要促進創傷後視覺功能復原，神經元的軸突必須通過視神經再生，並將神經脈衝透過視神經傳至腦部的視覺目標區，以處理及形成影像。」

為了解M1能否促進受損軸突再生一段的長距離，研究團隊評估了經M1治療的小鼠，在視神經受傷後四星期的軸突再生程度。研究發現，經M1治療小鼠的再生軸突，大部分都能生長至距離傷患處約四毫米（接近「視交叉」位置），而沒有接受治療的小鼠則沒有錄得任何軸突增長。同時，這些經M1治療小鼠，其視網膜神經節細胞（即由眼部傳送信息至大腦的神經元）的存活率亦由19%增加至33%，

馬博士補充道：「這顯示M1治療法可令神經軸突再生一段非常長的距離，並由視交叉（即眼睛至腦部目標區之間的位置）至腦部皮質下的不同視覺目標區。經M1治療法而再生的神經軸突可於視神經元受刺激後，在腦部目標區產生神經活動，並令視覺功能得以恢復。」

經M1治療有效恢復視覺功能

於視神經受損後六星期，研究團隊以「瞳孔光感反射測試」評估經M1治療小鼠的反應，以進一步了解M1治療對恢復視覺功能的效用。他們發現，受傷小鼠的眼睛瞳孔在藍光照射下會自然收縮，其收縮幅度與正常、即無受傷的眼睛相同，反映M1治療有效恢復視神經的瞳孔收縮反應。

其後，團隊再對研究中的小鼠進行「隱現視覺刺激測試」，這是一種由視覺誘發、用以避開捕食者的先天防禦反應。團隊分別將每隻小鼠放置於箱子內，內裡有一個金字塔形狀的遮掩物，箱子頂部會呈現一個迅速擴大的黑色圓圈作為視覺刺激，然後研究員會觀察小鼠僵住不動和逃難反應。研究發現，有半數經M1治療的小鼠受到視覺刺激後，即會走到遮掩物下避難；反映M1可促進神經軸突再生，以刺激腦部皮質下的不同視覺目標區，並恢復視覺功能。

_{研究在視神經受傷後六星期進行「隱現視覺刺激測試」。視力正常的小鼠在受到刺激後會即時停止移動，隨之跑到避難處下（左上）。半數經M1治療的小鼠同樣會迅速僵住、再走到避難處（左下）；而在M1及抑制Pten基因（一種可調節細胞生長速率的相關基因）的雙重療法下，更有達67%小鼠作出相同反應（右下）。不過，未有接受M1治療的受傷小鼠，則喪失了這種由視覺誘發的防禦反應（右上）。（影片來源：© Au, N. et al. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2121273119）}

M1具備修復受傷神經系統的臨床應用潛力

為期七年的研究，充分展示M1於修復中樞神經系統的治療潛力，能成為現成可用及不含病毒載體的嶄新療法；這也是團隊在先前成功以基因療法促進周圍神經再生的基礎上，再次努力得來的研發成果。

城大神經科學系副研究員區雁斌博士說：「這次我們透過眼球玻璃體內注射法，把M1直接注射入眼內，以修復中樞神經系統，而這種注射方法亦已廣泛應用於黃斑病變等治療。我們發現接受M1治療的小鼠，在視神經受損後四至六星期就能成功恢復視覺功能，例如瞳孔對光的反射作用及對隱現視覺刺激的反應。」

團隊現正開發一個動物模型，以研究利用M1治療因青光眼引致的視力喪失，並探討M1是否可應用於治療其他一般眼疾或視障問題，例如因糖尿病引致視網膜病變、黃斑病變及創傷性視神經病變。為此，團隊須進一步評估M1於各種臨床應用的潛力。

馬博士續說：「這項突破性研究可為目前未能解決的神經治療需求，帶來一種新的方式，能夠在中樞神經系統受損後的黃金治療期內加快神經功能復原。」

研究成果已經刊於國際科學期刊《美國國家科學院院刊》，題為〈A small molecule M1 promotes optic nerve regeneration to restore target-specific neural activity and visual function〉。

今次研究的第一作者為區博士，通訊作者為馬博士，另一合作研究員是城大化學系副教授高志釗博士。研究獲得城大及香港研究資助局撥款資助。