香港城大生物学家找出令“三阴性乳腺癌”致癌基因活跃的超级增强子

“三阴性乳腺癌”（Triple-negative breast cancer, TNBC）是一种棘手和死亡率高的乳腺癌，目前主要治疗手段是化疗，但效果欠理想。一支由香港城市大学（香港城大）生物学家领导的研究团队，最近便成功找出一组特异的、即针对三阴性乳腺癌的“超级增强子（super-enhancer）”。这些超级增强子会刺激与三阴性乳腺癌有重要关连的致癌基因，使之变得活跃；若除去这些超级增强子，则能减慢癌细胞的增长。该项研究成果将有助科学家针对三阴性乳腺癌研发出更有效的药物，提高患者的生存率。 

多年以来，乳腺癌的研究大多着眼于找出不同种类乳腺癌的基因突变，但对于“表观遗传回路”（epigenetic circuit）如何影响乳腺癌的课题，却鲜有深入的研究剖析。

表观遗传改变：另一种致癌原因

基因突变是指生物遗传基因DNA一部分或多个部分的序列突然发生变化，而“表观遗传改变”（epigenetic change）同样会改变了基因组的DNA，但并非改变了DNA序列，而是从DNA序列上增加或移去了称为“表观遗传标记”（epigenetic marks）的特殊标记，由此改变了人体内蛋白质的运作。而超级增强子便包含了这种特殊的“表观遗传标记”，故此假若超级增强子出现异常调控，便会产生大量可驱动癌细胞增长的蛋白质，从而刺激癌症的形成。

为了找出这些超级增强子怎样影响三阴性乳腺癌癌细胞的增长，香港城大生物医学系的两位科研人员、癌症生物学家钱玥明博士与计算生物学家王鑫博士联手领导一支联合研究团队，寻找真相。研究成果已于《自然通讯》（Nature Communications）发表，题为〈Defining super-enhancer landscape in triple-negative breast cancer by multiomic profiling〉。

王博士带领的研究团队使用“多组学分析”（multiomic profiling）的方法，对超过4,000名乳腺癌病人的临床资料，以及多达21个细胞系的多层次表观遗传基因测序数据，进行深入的数据分析，成功针对所有不同种类的乳腺癌，找出其对应特异的超级增强子，建立并描绘出一个调控网络。

癌细胞增长的重要调控因子

王博士说：“我们透过综合分析发现，单是超级增强子的簇群（clustering）已足以助我们辨别出不同种类的乳腺癌‧‧‧‧‧‧更重要的是，根据基因调控网络，我们发现FOXC1这个基因，是调控癌细胞增长及转移的关键转录因子，而FOXC1正是受到三阴性乳腺癌特异的超级增强子的驱动。此外，FOXC1有助预测乳腺癌病人的生存率，以及协助科学家针对表观遗传回路（epigenetic circuits）去研究治疗的新策略。”

 

目前科研界已知悉一系列的关键致癌基因如FOXC1及MET，会刺激癌细胞增长，导致三阴性乳腺癌病人的生存率偏低。然而，究竟为何这些基因在三阴性乳腺癌病人身上会特别活跃，人们则所知甚少。香港城大今次的研究填补了这方面的不足，钱博士说：“我们的生物网络分析发现，FOXC1是一系列与癌细胞转移有关的基因的主要调控因子。利用Crispr/Cas9基因编辑技术，我们进一步直接展示了超级增强子会驱使FOXC1的表达。而更加重要的是，在小鼠的实验中，我们证实了FOXC1会促进癌细胞的生长。” 

 

透过对病人临床样本进行的分析，研究团队亦发现了FOXC1的“正调控”（upregulation）与癌肿瘤的恶化、癌细胞分裂的速度以及肿瘤浸润免疫细胞均有关连。

与三阴性乳腺癌有关的另一个基因

与此同时，研究人员进一步利用综合分析法，发现了另一个与三阴性乳腺癌有关连的基因ANLN。在过往的研究中，ANLN已被证实与三阴性乳腺癌的复发及患者的低生存率有关，而今次研究则发现若去除ANLN的超级增强子，可以降低蛋白质的活跃度，从而减少癌细胞的生长。钱博士补充：“这些研究成果显示，表观遗传基因图谱（epigenetic landscape）对于找出影响三阴性乳腺癌的关键因素，具有重大威力，由此可以发掘出新方法，寻找更多针对这种棘手的乳腺癌的有效治疗目标。”

乳腺癌是女性最常见的癌症，根据全球癌症数据库Global Cancer Observatory的数字，2020年乳腺癌占中国妇女所有新发癌症的19.9%。而所有乳腺癌个案中，大约10至15%为三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌与其他乳腺癌最大的分别是这种癌细胞对雄激素受体（ER）、黄体酮受体（PR）以及一种叫上皮生长素因子（Her2）的蛋白质，都呈现为阴性，因而被称为三阴性乳腺癌。故此，三阴性乳腺癌较为“隐形”，而且科学家至今未能找到有效的“标靶”以供药物去辨别及消灭这种癌细胞，因此难于治疗。

三阴性乳腺癌的患者通常在40至50岁之间发病，比普通乳腺癌病人的发病时间为早。此外，三阴性乳腺癌癌细胞转移所需的时间较短，病人通常在接受治疗的5年内会复发。相对于其他种类的乳腺癌，三阴性乳腺癌也较难以预测治疗的结果。

钱博士寄望这最新的研究能帮助癌症患者：“我们希望今次的研究成果，能够为开发出有效治疗三阴性乳腺癌的药物作出贡献，从而提高病人的生存率。”

香港城大生物医学系的黄昊和胡坚杨是论文第一作者，钱博士和王博士则是通讯作者，而同样来自生物医学系的陈居明博士及张亮博士亦有参与这次研究。今次的研究体现了香港城市大学与其他医学机构的科研团体的跨学科合作的丰硕成果，来自香港伊利沙伯医院以及广西医科大学附属肿瘤医院的科学家也曾为研究作出贡献。 

 

DOI number: 10.1038/s41467-021-22445-0

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