城大神经科学家发现治疗癫痫的新候选药物

神经炎症由反应性神经胶质细胞（例如星形胶质细胞和小胶质细胞）的功能异常引起，导致大脑出现免疫反应。有愈来愈多的证据指出，在颞叶癫痫的发病过程中，脑神经胶质细胞的缝隙连接通道（gap junctions）和半通道（hemichannels）均扮演关键角色。一条半通道由六个连接蛋白组成，可让细小的分子如谷氨酸盐（glutamate），从星形胶质细胞和小胶质细胞释放到细胞外的空间。当两个相邻细胞的半通道对接，就会形成一条缝隙连接通道（图 1）。由于缝隙连接通道在细胞的生理功能上起着重要的调控作用，若为了治疗癫痫而同时抑制缝隙连接通道和半通道，会导致不良的副作用。因此，科学家们需要找到只阻断连接蛋白半通道的方法，以有效减少神经炎症并减轻副作用。

新发现的药物D4能针对新一类离子通道，即神经胶质细胞中的连接蛋白半通道（connexin hemichannel）。神经胶质细胞包括星形胶质细胞和小胶质细胞，在调节神经传递中很重要。过量的谷氨酸盐和其他分子可以从反应性神经胶质细胞，通过半通道渗漏到细胞外，改变突触、增强神经炎症并加剧癫痫发作。于是，刘博士的团队以连接蛋白半通道作为靶点，并以D4来针对性地阻断通道，直接靶向由星形胶质细胞和小胶质细胞引起的神经炎症。

研究采用了毛果芸香碱（pilocarpine）造模的小鼠癫痫模型，这是能产生近似人类颞叶癫痫表型的著名研究模型，以注射毛果芸香碱到小鼠腹腔内诱发癫痫发作。团队的研究结果显示，在诱发癫痫发作前，给小鼠口服一剂D4，能有效减低神经炎症和改变突触抑制，从而提高小鼠存活率。至于在诱发癫痫发作后的治疗方面，单剂量D4对抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活跃程度有长期功效。这说明D4大大地纾缓了神经炎症，兼具有长期的效果。

研究结果指出无论是在癫痫发作之前或之后用药，以D4靶向连接蛋白半通道，是有效而且具有潜力的治疗癫痫策略。神经炎症在癫痫扮演关键角色，而这种可口服的药物能有效进入小鼠大脑，减低神经炎症带来的有害影响。单剂量已经可以提供强力的保护，防止未来癫痫发作。刘博士补充说：“我们希望这最终能为癫痫患者带来新的、更好的治疗选项。”团队会继续研究星形胶质细胞在癫痫的具体机制，并尝试找出更多新的治疗靶点。

研究论文的第一作者是郭安妮博士，她是城大的博士毕业生，也是刘博士实验室的博士后研究员。共同通讯作者包括刘博士和智利瓦尔帕莱索大学的Juan C Saez教授。刘博士的博士生张辉琪和研究助理李欢欢亦有参与研究。研究项目的资金来源包括城大、香港研究资助局、香港特区政府创新科技署InnoHK创新香港研发平台以及深圳市科技创新委员会基础研究面上项目。