城大學者繪製腎臟「長壽蛋白」地圖 揭示Klotho在不同腎小管段的專屬功能
香港城市大學（城大）與蘇黎世大學合作的研究團隊，首次全面繪製出抗衰老蛋白Klotho（克洛素）在腎臟不同區域運作的精確地圖，解開多年關於其生理功能的科學疑團。
被廣泛譽為「長壽蛋白」的Klotho，主要由腎臟產生，長期以來被視為維持青春與健康的關鍵，然而，它在體內究竟如何運作一直如謎團般存在。研究團隊早前於學術期刊《Kidney International》上發表題為「腎臟遠曲小管中的Klotho調控尿液中Klotho的排出及腎鈣的再吸收，但不影響磷的穩態」研究，以前所未有的精準度證實，Klotho於不同的腎小管區段中「各司其職」，在發揮着截然不同的生物學功能。
研究由城大賽馬會動物醫學及生命科學院傳染病學及公共衛生學系Ganesh Pathare教授與瑞士蘇黎世大學Johannes Loffing教授共同領導。團隊利用單細胞RNA定序技術發現，Klotho在稱為遠曲小管的腎元區域中分佈不均——與遠曲小管前段相比，Klotho在遠曲小管後段的表現量顯著更豐富。基於這項發現，團隊開發了一系列目標小鼠模型，選擇性地剔除特定腎段中的Klotho基因，從而追蹤可溶性Klotho（sKlotho）在腎臟中的來源。
透過三種遠曲小管特異性基因剔除模型，團隊證實尿液中的sKlotho約有80%來自遠曲小管後段，其餘20%則來自前段。值得注意的是，當僅移除遠曲小管中的Klotho時，小鼠雖能維持正常的血清sKlotho水平及磷平衡，卻出現了嚴重的高尿鈣症及骨密度顯著下降。這揭示了遠曲小管來源的Klotho在調節腎臟鈣處理及維持骨骼完整性中，扮演著此前未被察覺的關鍵角色。
分子分析進一步揭示了這些表型的機制基礎。當遠曲小管缺乏Klotho時，數個對鈣再吸收至關重要的關鍵基因（如Trpv5、Vdr、Pth1r和Klk1）顯著下調，同時絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路也受到顯著抑制。這顯示了源自遠曲小管的Klotho如何調節鈣運輸機制及相關的細胞內信號傳導。
為了釐清Klotho在近曲小管中的作用，團隊另外建立了一個全腎小管基因剔除模型——同時剔除近曲小管與遠曲小管中的Klotho。該模型產生了截然不同的結果：小鼠迅速出現嚴重的磷滯留、FGF23水平大幅飆升，且血清及尿液中的sKlotho均降至無法檢測的水平，並伴隨體重持續下降。這項對比確立了近曲小管而非遠曲小管的Klotho才是維持全身磷平衡、防止類衰老症狀以及貢獻大部分循環系統sKlotho的關鍵部位。重要的是，該研究更推翻了長期以來的假設——即遠曲小管分泌的sKlotho可能以旁分泌方式作用於近曲小管以調節磷的再吸收。
總括而言，這些發現提供了首份定義明確的腎臟Klotho區段特異的功能地圖——遠曲小管來源的Klotho負責調控尿液sKlotho的產生與腎臟鈣再吸收；而近曲小管來源的Klotho則對磷穩態及循環系統sKlotho水平至關重要。這一新架構不僅解決了Klotho生物學中長期存在的不確定性，更為未來針對慢性腎臟病及礦物質骨病變相關疾病的Klotho治療策略，奠定了堅實的科學基礎。
新聞界查詢：
城大傳訊及數據研究處翟梓謙（電話︰3442 6807）
被廣泛譽為「長壽蛋白」的Klotho，主要由腎臟產生，長期以來被視為維持青春與健康的關鍵，然而，它在體內究竟如何運作一直如謎團般存在。研究團隊早前於學術期刊《Kidney International》上發表題為「腎臟遠曲小管中的Klotho調控尿液中Klotho的排出及腎鈣的再吸收，但不影響磷的穩態」研究，以前所未有的精準度證實，Klotho於不同的腎小管區段中「各司其職」，在發揮着截然不同的生物學功能。
研究由城大賽馬會動物醫學及生命科學院傳染病學及公共衛生學系Ganesh Pathare教授與瑞士蘇黎世大學Johannes Loffing教授共同領導。團隊利用單細胞RNA定序技術發現，Klotho在稱為遠曲小管的腎元區域中分佈不均——與遠曲小管前段相比，Klotho在遠曲小管後段的表現量顯著更豐富。基於這項發現，團隊開發了一系列目標小鼠模型，選擇性地剔除特定腎段中的Klotho基因，從而追蹤可溶性Klotho（sKlotho）在腎臟中的來源。
透過三種遠曲小管特異性基因剔除模型，團隊證實尿液中的sKlotho約有80%來自遠曲小管後段，其餘20%則來自前段。值得注意的是，當僅移除遠曲小管中的Klotho時，小鼠雖能維持正常的血清sKlotho水平及磷平衡，卻出現了嚴重的高尿鈣症及骨密度顯著下降。這揭示了遠曲小管來源的Klotho在調節腎臟鈣處理及維持骨骼完整性中，扮演著此前未被察覺的關鍵角色。
分子分析進一步揭示了這些表型的機制基礎。當遠曲小管缺乏Klotho時，數個對鈣再吸收至關重要的關鍵基因（如Trpv5、Vdr、Pth1r和Klk1）顯著下調，同時絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路也受到顯著抑制。這顯示了源自遠曲小管的Klotho如何調節鈣運輸機制及相關的細胞內信號傳導。
為了釐清Klotho在近曲小管中的作用，團隊另外建立了一個全腎小管基因剔除模型——同時剔除近曲小管與遠曲小管中的Klotho。該模型產生了截然不同的結果：小鼠迅速出現嚴重的磷滯留、FGF23水平大幅飆升，且血清及尿液中的sKlotho均降至無法檢測的水平，並伴隨體重持續下降。這項對比確立了近曲小管而非遠曲小管的Klotho才是維持全身磷平衡、防止類衰老症狀以及貢獻大部分循環系統sKlotho的關鍵部位。重要的是，該研究更推翻了長期以來的假設——即遠曲小管分泌的sKlotho可能以旁分泌方式作用於近曲小管以調節磷的再吸收。
總括而言，這些發現提供了首份定義明確的腎臟Klotho區段特異的功能地圖——遠曲小管來源的Klotho負責調控尿液sKlotho的產生與腎臟鈣再吸收；而近曲小管來源的Klotho則對磷穩態及循環系統sKlotho水平至關重要。這一新架構不僅解決了Klotho生物學中長期存在的不確定性，更為未來針對慢性腎臟病及礦物質骨病變相關疾病的Klotho治療策略，奠定了堅實的科學基礎。
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