揭示植物病原菌的毒力調節機制 助研發抗菌新藥

 

全球人口不斷增加,或現糧食危機之聲不絕於耳,除了氣候變化、農地減少,世界糧食安全亦受細菌性植物病害所威脅。由香港城市大學(香港城大)科學家領導的聯合研究團隊,早前已經找出令一種病原菌致病的關鍵蛋白質轉錄因子,近日再下一城,揭示出該病原菌的毒力調節機制,有助開發用以防治的抗菌新藥,並促進日後有關該病原菌和其他病原菌轉錄因子的研究。

研究團隊由香港城大生物醫學系(BMS)的副教授鄧新博士與助理教授嚴健博士共同領導。研究成果已於科學期刊《自然通訊》(Nature Communications)上發表,題為〈A compendium of DNA-binding specificities of transcription factors in Pseudomonas syringae〉

植物病害威脅糧食安全

Pseudomonas syringae
丁香假單胞菌的顯微鏡影像。(圖片來源:鄧新博士研究團隊提供)

 

丁香假單胞菌(Pseudomonas syringae)是常見的革蘭氏陰性植物病原菌,是一種廣泛存在於土壤、大氣、植物葉面等自然環境的微生物群體。它們可以感染多達50多種農作物,包括人類的主要食糧稻米和大豆,還有蕃茄和豌豆等。鄧博士說:「丁香假單胞菌是全球公認最重要的植物細菌性病原菌,會令農作物失收,威脅世界的糧食供應。每年全球農業生產因為它們的侵襲而蒙受大額經濟損失,但現時對抗方法僅寥寥可數。」

要研發出更有效的新藥,科學家首先要掌握丁香假單胞菌致病的分子機制,鄧博士的研究團隊亦努力朝此方向鑽研,早前他們已經發現一系列控制丁香假單胞菌致病能力、與毒力相關(virulence-related)的轉錄因子(transcription factors)。轉錄因子是通過與特定DNA序列結合來調控基因表達的蛋白質,可以「啟動」或者「關上」特定的基因,使基因在某時段內發揮特定的功能。

鄧博士進一步解釋說:「儘管當時我們已經找出轉錄因子,但仍然未掌握到相關轉錄調控網絡及整體毒性調控和致病機制,例如尚未知道每個轉錄因子會與哪組特定的DNA序列結合,才令丁香假單胞菌致病,因此難以全面防治該類病害的大規模爆發。」

剖析毒性調控網路

DNA-binding motif
圖a解說團隊如何運用高通量指數富集的配體系統進化技術,分析研究丁香假單胞菌全數301個轉錄因子。從圖b可見,團隊根據轉錄因子與DNA結合序列的相似程度,將其中100個轉錄因子歸類為69個不同的家族。(圖片來源:DOI number: 10.1038/s41467-020-18744-7)

 

為了解析毒性轉錄調控機制,團隊於丁香假單胞菌全數的301個轉錄因子,均運用了高通量指數富集的配體系統進化技術(High-Throughput Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment, HT-SELEX)作分析研究。HT-SELEX由嚴博士所建立,是一種作高通量定量分析DNA與蛋白質之間相互作用的技術。

團隊分析結果,成功發現其中100個轉錄因子有特異的結合序列(binding motifs),這些轉錄因子會與特定的DNA序列結合。鄧博士說:「有趣的是,原來大多數轉錄因子的結合序列都不同,於是我們根據結合序列的相似程度,將這100個轉錄因子歸類為69個不同的家族(family)。」

另外,他們預測出這100個轉錄因子的全基因組結合位點(即在植物體內的結合位點, binding sites),並找到這些轉錄因子的下游靶基因(downstream target genes, 這些基因的轉錄由轉錄因子調控),從而構建出丁香假單胞菌的轉錄調控關係網絡。他們在過程中更發現了多個之前未知的毒性調控蛋白。

為進一步研究轉錄因子在致病機理有何角色,團隊探究與毒性通路相關的調控網路,成功鑒定出25個關鍵調節因子(master regulators):即是與毒性相關的關鍵轉錄因子,其中有14個是首次被發現。關鍵調節因子能夠控制其他轉錄因子和相關基因的大部分調控活動,只要抑制或者阻截這些關鍵調節因子,便能控制病菌的毒力,因此正是研發新抗生素過程中的抗生素靶標。

DNA-binding motif
鄧新博士(左)與團隊進一步研究丁香假單胞菌的轉錄因子在致病機理有何角色,成功鑒定出25個關鍵調節因子。旁為團隊成員成員華燦楓。(香港城市大學)

 

鄧博士說:「這次研究成果讓我們進一步了解到丁香假單胞菌的致病機理,為開發防治該病原菌危害農作物的藥物提供了新靶點,更為今後研究該病原菌和其他病原菌的轉錄因子調控機制,提供了重要資訊。」

鄧博士和嚴博士均為論文的通訊作者。論文第一作者是同樣來自香港城大BMS學系的汪婷婷博士與博士生華燦楓,以及中國西北大學的樊立剛博士孫文舉博士。來自香港城大的研究團隊成員還包括博士後學者邵小龍博士、研究助理Lucas Grunwald及博士生劉金貴。研究團隊其他成員則來自上海市第四人民醫院。

 

DNA-binding motif
香港城大生物醫學系副教授鄧新博士。(香港城市大學)

 

DNA-binding motif
香港城大生物醫學系助理教授嚴健博士。(香港城市大學)

 

這項研究獲得香港城大、國家自然科學基金會、香港研究資助局、中國博士後科學基金和創新科技署的創新及科技基金等的資助進行。

DOI number: 10.1038/s41467-020-18744-7

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